质子泵抑制剂的安全性评价张新萍李惠珍张素峰（解放军第254医院药剂科天津300142）6：A一pumpInhibitoisppi）是一类新型胃酸分泌抑制剂，代表药物为奥美拉唑、兰索拉唑。国内外广泛应用于消化性溃疡、返流性食管炎、艾卓氏综合征等的治疗，取得了显著疗效。但其安全性问题，尤其是长期使用后的安全性一直为人们所重视1 31.本文对目前有关质子泵抑制剂安全性问题作一介绍，包括不良反应、药物相互作用和长期使用的安全性方面，以期对临床有所帮助。i药物不良反应奥美拉唑是临床上应用多的一种ppi.一般认为剂量在每日200mg和3天之内累积剂量达520mg时，未发现副作用。但有引起严重口干、白细胞总数减少、共济失调、男性乳腺增生和阳痿等报道1131.美国近期进行的一项短期、安慰剂对照试验显示：兰索拉唑总不良反应发生率与安慰剂组相似（18.1 ~19.7）4，常见的主诉为头痛、腹泻、腹痛和恶心15.另一项大规模治疗侵蚀性反流性食管炎的试验，对比研究了兰索拉唑、奥美拉唑、安慰剂有关的药物相关性不良事件，常见的反应有头痛、腹泻、恶心，各组间无任何差异，两种PPI出现腹泻、恶心的发生率低于4和1151.除腹泻外，此类药物的不良事件与治疗期限、剂量或患者年龄无关1451.潘托拉唑与雷贝拉唑是新开发的PPI，不良反应与兰索拉唑和奥美拉唑相似，但尚缺乏比较的资料。有报道潘托拉唑所致腹泻与头痛的发生率低于216，使用雷贝拉唑出现恶心、腹泻、头痛、眩PPI的不良事件发生率和类型与H2受体抑制剂相似。常见的是头痛和胃肠道反应如腹泻、腹痛。一项比较兰索拉唑30mg（n=2729）和雷尼替（n=632）的试验，结果显示兰索拉唑出现以上不良事件的发生率低于雷尼替丁18，头痛在世界范围内进行的临床试验中，共有4749例患者服用兰索拉唑，仅1.2因各种反应而较早停药，且与剂量无关18.兰索拉唑中止服药率与H2受体拮抗剂和奥美拉唑相似。对服用治疗量兰索拉唑或奥美拉唑的患者，除对胃泌素水平评价外，未见有其它化学或血液方面指标异常的报2药物相互作用由于PPI显著抑制胃酸分泌，改变胃内pH，从而可能改变药物吸收速率或吸收量，特别影响酸性药物。如奥美拉唑和潘托拉唑可使地高辛吸收增加10，同时尚分别使硝苯地平的吸收增加26和7110.目前临床使用的几种PPI都是经细胞色素P 50、苯妥英下降15~20111，兰索拉唑使茶碱的清除率上升10112.具临床意义的相互作用是奥美拉唑与安定、苯妥英和华法林。较新的PPI与其他药物相互作用较轻。PPI对一些药物吸收和代谢的影响见表。

　　表质子泵抑制剂对其它药物的影响179~被测药物兰索拉唑奥美拉唑潘托拉唑雷贝拉唑次水杨酸铋未测吸收个未测甲氧基红霉素无蛋白个未测安定无清除率1无地高辛未测吸收个酮康哩吸收1未测吸收i甲氨喋呤未测肾排泄i未测硝苯地平未测吸收个未测苯妥英无清除率i半衰期个无茶碱清除率个无右旋华法林无清除率i无3长期安全性问题常见分别为3.8和7.3，腹泻为29和PPI抑制胃酸作，且使用时间较长理收障碍所致的高胃泌素与低氯血症及萎缩性胃炎发生的潜在危险。但临床应用中未出现因慢性胃酸抑制导致的不良后果。人们较关心的问题如下：31胃泌素与肠化生样细胞增生胃泌素对许多类型上皮细胞有促进生长作用。

　　在胃粘膜内，胃泌素刺激干细胞的分裂，此种细胞能分化成表皮上皮细胞、壁细胞和肠化生样（ECL）细胞。各种原因导致的持续高胃泌素可引起ECL细胞过多。“胃泌素假设学说”认为高胃泌素所致的ECL细胞增生能促使ECL细胞癌瘤变，这是构成人类对长期使用PPI关心的安全问题的基础。但这一假说是基于一项大鼠体内的实验提出的|181，进一步实验发现大鼠的ECL细胞和人类ECL细胞存在生理性差异。目前已有证据表明长期接受PPI的患者，其ECL细胞增多没有重要的临床意义119.基于此，FDA取消了对长期使用兰索拉唑者需注意的警告，即撤消包装说明书中的警告，包括今后上市的质子泵抑制剂。

　　3.2高胃泌素血症直接和间接经验都支持PPI不会导致持续性高胃泌素或增加胃癌发生。在人类的两种高胃液素模型即恶性贫血和迷走神经切断术中缺乏高胃泌素与不良增生改变之间的联系。

　　一项对比研究中，恶性贫血患者服用奥美拉唑20mg*d-或雷尼替丁150mgbid，对照组不予治疗。对照组患者24h促胃泌素血浓度比治疗组患者高4~7倍，治疗组的胃泌素浓度低于正常值上限另一项研究显示，十二指肠溃疡患者服用20mg*d奥美拉唑时平均胃泌素水平稳定在lOOpmoPL1以下，且24h内的浓度比迷走神经切除术患者的要低121.对迷走神经切除后的长期评估中没有发现胃癌发生的危险性增加，在长期使用质子泵抑制剂的患者中观察到同样的结果。

　　另一项1200例患者参加的试验，服用奥美拉唑10~360mg*dd，观察了7年结果显示胃泌素含量增加，但这些患者并没有增加腺瘤、发育异常或恶性肿瘤的危险性19.以上表明在服用抑酸药的患者其胃泌素水平高于基础值但仍在正常范围内，长期服药的患者不增加胃癌的发生率，服用质子泵抑制剂的患者不需要监测胃泌素水平。

　　3低氯血症和细菌过度繁殖3umalElectrnic其他有关长期使用PPI的安全性问题还包括潜在肠道感染和细菌过度繁殖。认为胃pH的升高，如药物抑制胃酸分泌的情况下，会减弱正常胃肠酸度对内脏器官所提供的保护屏障，从而使患者对胃和近端小肠异位细菌感染更为敏感。

　　一些服用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂的患者已观察到胃腔细菌数量的增加122.这种菌丛的增加是可逆的，停用后很快恢复到正常量。有学者认为胃内pH3持续20min，胃液即可抑制细菌活性，故质子泵抑制剂一日一次用药法不会造成细菌过度生长。目前也未见有重要临床感染的报道。

　　有研究表明服用PPI的患者出现低氯血症所致的细菌过度繁殖可以导致亚硝胺的形成，而亚硝胺能增加胃癌发生的危险123.一项健康者参与的安慰剂对照试验中，服用奥美拉唑或安慰剂的试验者之间胃肠内的N―亚硝基化合物浓度无差异。同样，胃溃疡患者使用兰索拉唑30mg*d，连续8周，N―亚硝基化合物浓度无明显改变18.这些资料提示使用PPI的患者出现细菌过度生长所致胃肠亚硝胺含量增加没有重要的临床意义。

　　3.4低氯血症和营养物吸收胃酸的抑制对营养物吸收的影响需要认真考虑。一项患者连续4年使用PPI治疗的研究中，观察到蛋白质、钙、铁的吸收正常1241.但在另一项研究中则显示蛋白质与维生素Be复合物吸收减少。

　　对使用奥美拉唑达10年的艾一卓氏综合症患者的观察发现，有一小部分出现维生素B12浓度轻度下降，但未出现恶性贫血1251.这是因为质子泵抑制剂不抑制内源性因子的分泌，如维生素B12的载体蛋白，所以患者仍然通过肝肠循环吸收维生素B12. 3.5萎缩性胃炎对长期使用PPI与萎缩性胃炎发生的相关性问题已引起人们的注意。近年已对幽门螺杆菌（HP）感染在慢性胃炎形成中的作用进行了评价。

　　有研究认为细菌感染是萎缩性胃炎形成中的较重要的危险因素，而不是酸抑制，与不完全性肠化生相关的多灶萎缩性胃炎可增加胃癌发生126.有学者发现返流性食管炎患者中感染HP菌而使用奥美拉唑的萎缩性胃炎的发生率高于胃底折返术者（K 0.⑴1）1271.其它研究则认为无论是接受手术者还是使用PPI，存在HP感染者萎缩性胃炎发生率均升高，而未发现长期抑酸与发生萎缩性胃炎之间存在有关长期使用PPI对HP感染、萎缩性胃炎的危险性的进行了评价。推断HP感染患者长期使用PPI不会促进萎缩性胃炎，肠化生或胃癌的发4结论允许质子泵抑制剂短期或长期用于治疗胃酸相关性疾病，质子泵抑制剂的不良事件发生率和类型与安慰剂和H2受体拮抗剂出现的相似。PPI与经细胞色素P―450酶代谢的某些药物之间的相互作用的临床意义不明显（除苯妥英、华法林、茶碱）长期使用质子泵抑制剂与萎缩性胃炎、胃癌或其它癌的形成无相关性。