药物制剂盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂释药特性的研究叶琳琳胡宇华、陈军2，马建国2，畜新1（1.清华大学化工系生物化工研究所；2中惠药业有限公司，北京100084）透泵制剂释药的基本过程及其特性。结果表明盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂的释药过程主要包括四个步骤，其中体外释药速率与由水渗透过膜过程所控制的药物释放速率接近，从而说明水渗透过膜是控速步骤。
渗透泵制剂是控释制剂的一种，先于1973年由Higuchi设计并申请专利，Theeuwes于1975年发表了有关渗透泵的基本理论到目前为止，国内外关于口服渗透泵制剂的释药特性及其模型明确的报道本文以盐酸维拉帕米（verapamilhydrochloride，1）为模型药物，对口服渗透泵制剂的释药特性进行初步的研究，并给出其释药的物理模型1试药及仪器1原药（天津制药厂）；甘露醇（北京中联化工试剂厂）；聚环氧乙烷（5<106Da，Aldrich）；醋酸纤维素（美国East-man）；其余试剂均为分析纯RCZ-8A型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；6010型紫外可见分光光度计（安捷伦上海分析仪器有限公司）；激光打孔机（北京来德来福科技发展有限公司）；水平扩散池（清华大学玻璃仪器加工厂）2实验方法2.1片剂的制备压片：将1及辅料充分混合，加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，50°C下干燥18h，整粒，加入润滑剂，混匀，过80目筛压片，片径9mm，片重0. 12g，片剂硬度95±10N包衣：将醋酸纤维素PEG1500溶于溶剂中，混合均匀，得包衣液。将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待温度升高到50°（左右，进行包衣选择合适的包衣液输入速度、压力、包衣锅的温度，直至片芯外1978），女，硕士研究生，专业方向：药物控缓释研究包衣膜的厚度达到所需的要求（膜厚约为100m）打孔：取上述包衣片用激光打孔机在包衣片上下两面各打一个小孔，孔径为500t30m，得1渗透泵片2.2含量测定方法精密称取干燥至恒重的1适量，用去离子水溶解，配制成系列浓度（C，g/L）的1溶液，在229nm波长处测定吸收度（A），以回归得标准曲线：2.3体外释放度测定取1渗透泵片，按溶出度测定法法转篮法（中国药典2000版），以去离子水1000ml为释放介质，转速为50r/min，温度37.0t0.5°C在不同时间取样5ml（及时补加同体积空白释放介质），经0.8m微孔滤膜过滤续滤液在波长229nm下测定吸收度，根据标准曲线计算相应的浓度，从而得到每片的体外累积释放曲线。
2.4水渗透过膜速率的测定体外膜渗透试验膜的制备：由于直接从片剂上剥下的衣膜形状不规则，不宜作为试验体系包衣锅内形成的膜其成膜机理与药片上的衣膜完全相同，且电子显微镜观察结果表明两者的膜结构有很好的相似性因而选取在包衣锅内形成的、膜厚为100m且厚度均匀的膜作为模拟体系，来考察实际水渗透过渗透泵片衣膜的特性水渗透过膜的速率测定装置如，两个扩散池完全对称，内径为1.0cm，柱高为10.0cm，扩大段口径为25cm，加膜处直径为1.8cm测定方法：将扩散池装置通37°（恒温水；在扩散池左侧加入去离子水，右侧加入药物倾口溶液，使中国医药工业杂志解片芯，6~水两侧的液面处于同一高度；在右侧不断加未包衣的药物片芯以保证该侧的溶液在实验过程中维持药物饱和状态每隔一定时间读取扩散池两侧液柱高度，测定液柱高度随时间的变化速率；实验20h后，测定左侧液体吸收度，检测是否有药物分子通过膜。
2.5片芯溶出速率的测定2.3‘相同的条件下进行溶出实验每篮中各放一片），考察药物的累积溶出百分率与时间的关系，从而求出其溶出速率3结果与讨论单室单层口服渗透泵制剂释药主要分为四个过程：水渗透过膜片芯溶解、药物溶液在药库内的流动和药物溶液通过孔释放为深入探讨单室单层口服渗透泵制剂的释药模型，下面分别对这几个过程进行实验研究3.1水渗透过膜的速率根据实验测得的中左侧水柱在不同时间点的高度，可得水柱高度随时间变化的柱形图（）由水柱高度变化速率（dH/dt）可得到水渗透过膜的速率dV/dt=A°dH/dt（A：扩散池截面积）水柱高度随时间变化的柱形图由水柱高度变化曲线可知，在整个实验过程中水柱高度变化基本是匀速的，即水渗透过膜的体积流速是基本恒定的。由实验得到的水柱高度变化速率dH/dt=0.nmm/h，而扩散池截面积A1=V =78.54瓜瓜2，则水渗透过膜的体积流速：8以，= 49.74mm3/h，扩散池中所夹膜面积A2=226.水渗透过膜扩散实验所取用的膜厚（h）与相对增重为5的渗透泵片的膜厚相当，即h=100Mm，由实验得到的水过膜的通量换算成直径为9mm相对膜增重为5的渗透泵体系中水渗过膜的体积另外，实验进行20h后，在本实验测试仪器的精度范围内检测不到扩散池左侧液体中药物的存在，因而可认为该膜对药物有良好的选择性3.2片芯溶出速率多组试验数据表明，片芯的溶出速率很快，20min内药物的溶出达到10（.由溶出曲线（）的拟合结果可知，前15min内，药物的溶出速率dm/dt=562.87mg/h根据1在该体系中的溶解度150.算得片芯溶出体积速率为dV/dt=375247mm3/h这一结果说明，由于片芯内药物的溶解速度很快，比水渗透过膜速率大两个数量级，因此片芯的溶出过程不是整个释药过程的限速步骤，它对渗透泵体系释药速率的影响很小。
3.3药物溶液通过释药孔释放释药孔径大小可能会影响释药的主要机理孔径过大则药物溶液通过释药孔的扩散不可忽略；过小则药物溶液较难从释药孔顺利流出，可能会堵塞释药孔而发生崩解。
从可以看到，孔径从330变化到750Mm时，释药速率没有大的变化，且均符合零级释药规律；当孔径大到800Mm时，释药曲线的形状有了明显的改变，此时药物溶液通过释药孔的扩散已不可忽略，药物释放的控速步骤已不是单独的渗透控制。
1因而当孔孔径大小处于合适范围1内pi/330；750X不同孔径1渗透泵片的体外释放特性曲线时，药物溶液通过释药孔释放不是渗透泵体系释药的控制步骤3.4 1口服渗透泵制剂体外释放速率口服渗透泵制剂药物体外累积释放百分率与时间的关系曲线（），经线性拟合得该体系的药物释放速率dm/dt=7.72mg/h根据1在药库内片芯的溶解过程；通过改变释药孔径大小研究了孔径大小对药物释放速率的影晌比较这几个过程的速率大小与渗透泵制剂体外释放速率可知，对于1这类可溶性药物，口服渗透泵体系的释放速率主要由水渗透过膜的速率决定口服渗透泵释药速率遵从公式：械穿透系数，K为膜对水的渗透系数，Cs为药库内的渗透压，Cs为主药在水溶液中的饱和溶解度，（df）。为由渗透压控制的泵速，（id）z为总释药速率因而当膜面积、膜厚膜材料渗透活性物质确定以后，对于一定的渗透泵体系其释放速率是恒定的，即零级释放1口服渗透泵制剂体外释放曲线该体系中的溶解度150. 0mg/ml，计算得药物溶液从药库中释放的体积速率dV/dt=51.47mm3/h将这一结果与“3. 1‘中得到的水渗透过膜速率dV/dt=54.28mm3/h相比较发现，溶剂进入药库的体积变化速率和药物溶液从渗透泵体系释放的体积变化速率是基本一致的。说明溶剂渗透过膜的速率是单室单层口服渗透泵制剂释药的控制步骤4结语渗透泵制剂充分利用渗透这一传质过程。就单室单层口服渗透泵体系而言，药库内环境为：药物和渗透活性物质，其逐渐溶解再透过膜而进入药库内的溶剂中，形成饱和溶液；外环境为：溶剂及微量的已释放的药物由于体系内存在的渗透活性物质，造成体系内渗透压比外环境的渗透压大得多，因而环境中的水不断地通过半透膜渗透到体系内，促使体系内的药物饱和溶液经释药孔不断释放。
本文通过水平扩散池实验模拟了水渗透过膜步
