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质子泵和质子泵抑制剂研究进展
作者:管理员    发布于:2016-06-27 14:03:12    文字:【】【】【

  临床内科杂志综述与讲座质子泵和质子泵抑制剂研究进展刘红春刘厚钰状态。质子泵抑制剂(PPI)为苯丙咪唑替代物,在体内转化为活性物质次磺酰胺,后者与H+K+-ATP酶共价结合,从而抑制该酶活性,抑制胃酸分泌,是治疗各种酸相关性疾病的药物。

  旧一代PPI如奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的药代动力学个体差异大,与其他药物作用明显,起效时间慢,而新一代PPI如雷贝拉唑、伊索美拉唑起效快,抑酸效果更好,尤其在治疗胃食管反流性疾病(GERD)方面疗效更佳。

  人体的胃每天产生大量的盐酸,使胃液的pH值接近于1,即胃内的H+浓度比血液或细胞间质高一百万倍。这是由于胃壁细胞H+,K+-ATP酶通过水解ATP能特异性地将H+泵入胃腔内。质子泵有V型质子泵(即H+-ATP酶)和P型质子泵(即H+K+-ATP酶),均负责离子的转运。

  质子泵抑制剂(PPI)分两型,一型为苯丙咪唑替代物如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等,因其pKa值为4呈弱碱性,故很快被吸收并聚集在壁细胞泌酸小管内,在其酸性环境内经酸催化反应转化为有活性的物质一次磺酰胺,与H+K+-ATP酶半胱氨酸的SH基共价结合,使该酶失活,故能持久有效地抑制胃酸分泌,作用时间取决于新生质子泵再生的速度;另一型为咪唑吡啶替代物如SCH28080,通过与K+竞争而抑制H+,K+-ATP酶,这种抑制是可逆的,其抗分泌作用疗效短暂。我们通常所指的PPI均为苯丙咪唑替代物。H+K+-ATP酶经胰蛋白酶酶切后,在SDS-聚丙酰胺凝胶电泳中发现奥美拉唑与含有第5、6跨膜片段及其胞质外袢区域的两个半胱氨酸中的一个,以及与第7、8跨膜片段之间的袢上的第892位上的半胱氨酸共价结合,但抑酸效应和与第5、6跨膜片段所在区域的半胱氨酸反应有关。兰索拉唑与上述两个区域的半胱氨酸结合,还与第三跨膜片段的胞质外面上的第321位上的半胱氨酸结合。泮托拉唑只与第5、6跨膜区域上的第813位或第822位上的半胱氨酸结合。雷贝拉唑的抑酸作用也和与H+K+-ATP酶的这部分结合有关,后亦与第321位和第892位上的半胱氨酸结合。PPI仅选择性地抑制活动性分泌胃酸的壁细胞,所以PPI餐前服用比不进食服用抑酸效果好,因进食可刺激壁细胞分泌胃酸。

  P450,CYP450))混合功能氧化酶系统2C19异构体代02C19基因呈多态性的,已知有三种灭活变异体,含有1个或2个CYP4502C19变异体的个体代谢PPI的速度比含2个野生型者慢,其药物浓度更2C19基因型可预示个体对标准剂量的PPI的酸抑制程度及临床效果。

  PPI强力抑制胃酸分泌,可用于各种酸相关性疾临床内科杂志easeGERD)的症状缓解和愈合,胃十二指肠溃疡。与抗生素联合应用根除HP感染,预防和治疗非甾体抗炎药引起的病变,治疗卓-艾氏综合征的高分泌状态,非食管静脉曲张引起的上消化道出血及非溃疡性消化不良等。PPI的严重副作用很少。

  奥美拉唑是个用于临床的PPI,由于它的强力抑酸作用,使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。奥美拉唑的血浆半衰期为30~60min单剂量的生物利用度为35多剂量生物利用度增至60,主要在肝脏代谢。约80以代谢物的形式经尿排泄。该药起效较快,每日服用一次即能抑制胃酸分泌。一般胃和十二指肠溃疡及反流性食管炎的剂量为20mg每日早晨顿服,疗效不佳者可予40mg每日早晨顿服,十二指肠溃疡的疗程常为2 ~4周,胃溃疡和反流性食管炎的疗程常为4~8周。对卓-艾氏综合征,剂量为60mg/d,早晨顿服,然后按病情调节剂量为20~120mg/d疗程视临床情况而定。每日超过80mg时,应分2次服用。老年人用药不需更改剂量。该药可延缓经肝脏氧化酶代谢的药物在体内的消除,如安定、苯妥英钠、华法令、硝苯啶等,同时应用时剂量酌减。

  兰索拉唑的生物利用度具有个体差异,起效时间较奥美拉唑快,血浆半衰期为1.44~1.6h治疗十二指肠溃疡,1次/d,口服15 ~30mg连续服用4 ~6周。治疗胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征、吻合口溃疡等,1次/d口服30mg连续服用6 ~8周。用作维持治疗、高龄者、有肝功能障碍、肾功能障碍者,1次/d口服15mg.妊娠和哺乳妇女慎用。该药会延迟安定及苯妥英钠的代谢和排泄。

  泮托拉唑口服吸收良好,首过效应很小,生物利用度约77该药的消除半衰期在0.9~1.9h与剂量无关。泮托拉唑在治愈胃和十二指肠溃疡、糜烂性食管炎以及根除胃粘膜幽门螺杆菌三联疗法方面,与其它PPI同样有效。泮托拉唑用于糜烂性食管炎的口服剂量为40mg/d顿服,疗程8周,不能口服给药者可予静脉注射,剂量为40mg/d,15min内注射完毕。泮托拉唑耐受性好,与其他药物无相互作用,常见的副作用为头痛、腹泻、腹胀和腹痛。

  奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑均为代PPI,有着难以克服的缺点,其药代动力学个体差异大,或与其他药物相互作用明显,服药及进食时间均可能影响这些制剂的药代动力学及抑制胃酸分泌的效果。代PPI药物起效时间慢,需几次投药方可取得大抑酸效果和缓解症状,这就限制了它们在GERD中按需曰两次投药亦可出现酸爆发。而雷贝拉唑和伊索美拉唑等新一代PPI与旧一代PPI相比,有几个主要优点,尤其在治疗GERD方面,雷贝拉唑和伊索美拉唑起效更快,抑酸效果更好更彻底,能24h持续抑酸,以控制胃酸,缓解症状。雷贝拉唑肝脏代谢包括CYP介导的反应和非酶代谢,其清除不受CYP2C19基因多态性的影响,且不受药物相互作用的影响,故比奥美拉唑、兰索拉唑等旧一代PPI更有效。

  雷贝拉唑的体外动物实验显示,抑制质子泵为部分可逆,雷贝拉唑的抗分泌活性比奥美拉唑高2~10倍。雷贝拉唑比奥美拉唑更容易从H+K+-ATP酶上解离出来,故其作用时间相对比较短。在临床对比试验中,雷贝拉唑治疗糜烂性或溃疡性GERD或胃十二指肠溃疡比安慰剂、法莫替丁或雷尼替丁明显有效,而与奥美拉唑同样有效,且愈合率与HP感染状态无关。雷贝拉唑与克拉霉素、甲硝唑,或与克拉霉素、阿莫西林或与阿莫西林、甲硝唑,或与克拉霉素联合应用的HP根除率分别为100、95、90和63雷贝拉唑20mg/d口服的耐受性与法莫替丁20mg/次,2次/d,或雷尼替丁150mg/次,4次/d或奥美拉唑20mg/d相当。已报道雷贝拉唑20mg/d口服约0. 7~2.2病人出现乏力、恶心、腹泻、头痛、头晕和皮疹等副作用。

  伊索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体,也是用于临床的个作为光学异构体合成的PPI.伊索美拉唑光学性质稳定,与右旋异构体相比,其副作用几乎可以忽视。伊索美拉唑口服生物利用度明显高于奥美拉P坐,故其抑酸效果亦更高,在GERD患者及健康者中,伊索美拉唑比奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑控制胃内pH的效果更好。在2个随机双盲多中心试验中,伊索美拉唑20mg或40mg共8周治疗GERD患者的糜烂性食管炎比奥美拉唑20mg的治愈率更高、控制症状更好。在另一组临床试验中,伊索美拉唑(40mg/d4周)治疗各级糜烂性食管炎比奥美拉唑(20mg)治愈率高(76~82比69~71),症状缓解率更高(65 68比5861)且伊索美拉唑治疗糜烂性食管炎维持治愈率达90.在经胃镜证实的已愈合的糜烂性食管炎中,伊索美拉唑每日10mg20mg,40mg治疗6个月,比安慰剂组能更好地保持愈合,但需服用6个月,才能有效地控制GERD患者的烧心等症状。胃镜阴性的GERD患者予伊索美拉唑20mg/d按需治疗比安慰剂更有效,且耐受性好。

  在2个随机双盲试验中,以伊索美拉唑为基础的抗HP三联疗法使用一周与以奥美拉唑为基础的三联疗法相治疗的蓓第1代PPI不能24h抑制胃酸,即使每比同样有效,活动性溃疡予上述疗法治疗4周后胃镜临床内科杂志证实90溃疡愈合。GERD患者长期使用伊索美拉唑12mg未见萎缩性胃炎、肠嗜铬样细胞临床相关改变等明显安全问题。

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